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科普大讲坛第157讲 | T细胞表面也有手刹和脚刹?肿瘤免疫治疗的面纱!

2019-01-03 17:43来源:广州市科协

今年的诺贝尔生理或医学奖

授予了两位分别来自美国和日本的科学家

他们发现了“负性免疫调节治疗癌症的疗法”

这一疗法有什么特别?

对于癌症治疗有什么重大的意义?

相关药物的研制进展又是如何的?

答案就在

广州科普大讲坛第157讲

2018年12月20日,由广州市科协、广州日报社联合主办,广州市科普中心、广州抗癌协会承办的“广州科普大讲坛”第157讲——“解读2018年诺贝尔生理或医学奖:肿瘤免疫治疗研究”在广州市科协举办,中山大学教授、博士生导师欧田苗博士为大家带来科普讲座。

▲“广州科普大讲坛”第157讲现场

下面我们就来看看欧田苗博士具体讲了什么。

从关注“踩油门”到关注”松刹车”

2018年诺贝尔奖项目的反向思维

诺贝尔生理或医学奖是1901年开始设立的一个奖项,它的目的是为了表彰在生理学或者医学领域作出重要贡献的科学家。今年的诺贝尔奖授予了分别来自美国、日本的两位科学家,詹姆斯·埃利森和本庶佑,他们的发现在负性免疫调节治疗癌症的疗法中作出了突出的贡献。

“负性免疫调节治疗癌症”是一个很专业的名词,它属于今天的主题——癌症的免疫治疗的一部分。欧田苗指出,“癌症的免疫治疗提出了很多年,为什么这两位科学家拿到诺贝尔奖呢?如果我们把免疫系统比喻成一辆车,当我们踩下油门的时候,它会一往无前地往前冲,碾碎所有它面前的病原体、微生物、外源的细胞等。在免疫治疗里面,一直以来我们采取的策略是要想办法踩下油门,进一步增强免疫系统的消除能力,让它尽可能地往前冲。今年的两位诺贝尔获得者提出的思维是反向的思维,将刹车松掉,可以让车子真正往前冲。”无论是踩油门还是松刹车,首先要了解的是车的性能或者部件,也就是我们的免疫系统。

清除细菌、病毒等威胁

免疫系统分为多个层次

免疫系统的职责是保证入侵的细菌、病毒或者是其他的威胁能够被它攻击并且清除出去。执行这个攻击和清除功能的包括器官、组织、细胞和分子,它们共同组成了一个立体的、多维系统,这就是免疫系统。

从第一个层次来说,免疫反应发生的器官或者免疫细胞产生的器官包括了骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏和其他的淋巴组织,这是所有免疫细胞会产生或者成熟分化的位置,也是免疫反应发生的主要位置。

免疫器官所产生出来的细胞就是免疫细胞,一般来说认为是白细胞。白细胞也有各种各样不同的类型来执行不同的免疫功能,其中最主要的三个类型包括了粒细胞、淋巴细胞和单核细胞,它们分别执行了不同的免疫功能。

免疫治疗中的最主要细胞

能杀敌能识别的T淋巴细胞

那么,可以在免疫系统中起到调控作用的细胞是谁呢?是淋巴细胞。欧田苗进一步解释,淋巴细胞又分为三大类,分别是由胸腺产生的T淋巴细胞、由骨髓产生的B淋巴细胞以及自然杀伤细胞。在肿瘤免疫过程中,最主要起效的是T淋巴细胞,也就是目前所有的免疫治疗中关注的最主要细胞,也就是我们俗称的T细胞。

当T细胞识别出这是应该消灭的外源细胞的时候,有细胞毒性的T细胞就会一拥而上,通过类似溶酶体的溶解或者吞噬等等综合作用去破坏这个肿瘤细胞,这样一个作用是非常强大的。

此时,就有可能出现两种情况:无差别攻击和防卫过当。T细胞分辨不出来这个细胞到底是自身细胞、肿瘤细胞还是外源的其他细胞,就出现了无差别攻击。这种情况一旦发生,就会导致免疫性疾病的出现,比如大家非常熟悉的风湿性关节炎、红斑狼疮、银屑病等等。全身各个器官、组织都有可能发生免疫性疾病,有些严重的免疫性疾病甚至会致命。所以,无差别攻击对人类也是有害的。防卫过当又是什么情况呢?当T细胞发现外源细胞时,马上去攻击它、消灭它,但是油门启动后,停不下来,这就发生了过敏等情况。同样也是不利的。

如何避免以上情况的发生?主要依靠T淋巴细胞的分化。T淋巴细胞可以分化为多种不同的细胞,进行分工合作,一些细胞负责“杀敌”,一些细胞负责识别,还有一些细胞负责抑制免疫反应。这当中的关键过程是免疫球蛋白,就是我们所说的抗体,对细胞表面特殊分子的识别。

研究发现癌细胞有10大特征

今天,通过长期的研究之后,我们发现的癌症细胞又有什么特征呢?欧田苗介绍,癌细胞共有十大特征,包括持续增殖信号、逃避生长抑制、侵袭和转移活化、无限复制和永生化、诱导血管生成、细胞死亡抵抗、免疫逃逸、基因组不稳定和突变、细胞能量代谢异常等。

针对这十个特征,科学家和临床医生使用不同的策略去控制它。所以,现在用了不同的抗肿瘤方式,比如手术、化疗、放疗、针对血液系统的癌症所采取的骨髓移植等等。但是,这些方式并非对不同时期的、不同类型的癌症都有效。因为癌症是一个多基因驱动的复杂疾病。

传统的化疗药物,毒性很大,因为它的主要目标就是让细胞不再增殖,不仅肿瘤细胞不长,正常细胞的生长也被抑制了。所以发展出了靶向药物,但靶向药物又很难在所有不同类型的癌症中找到单一有效的靶标。所以在十九世纪末就有人提出了,采用免疫细胞攻击和杀灭肿瘤细胞的策略,不过,以往的肿瘤免疫治疗,主要是通过非特异性免疫刺激,提高免疫系统的整体杀伤能力,能起到一定帮助作用,但作用不是特别明显。

2018诺贝尔医学或生物奖的成就

发现影响T细胞发挥作用的关键因子

T细胞可以“杀敌”,但也有东西影响它杀敌。比如,癌症细胞可以伪造一个PD-L1迷惑T细胞,又比如,T细胞表面有一个名为CTLA-4的免疫抑制分子,当识别到对面的分子有CD80或者CD86分子的时候,T细胞也瞬间不工作了。

今年诺贝尔奖的获奖科学家,就是发现了影响T细胞发挥作用的两个关键分子。这两个关键因子一个是CTLA-4,它的作用就像“手刹”,中文名字叫细胞毒T淋巴细胞相关抗原4。CTLA-4是在T细胞表面上的一个抗原受体,它和CD80或者CD86分子结合的时候,会诱导T细胞变成无反应性。发现它的科学家就是詹姆斯·艾利森。詹姆斯·艾利森据此发现了能够阻断CTLA-4识别的单克隆抗体药物,成功地用于晚期黑色素瘤的治疗,这是詹姆斯·艾利森能够获得诺贝尔奖很重要的原因。

另外一个关键刹车分子也来自于今年诺贝尔奖的成就,是本庶佑发现的PD-1程序性死亡受体-1,它同样是在T细胞的表面上本身存在的一种跨膜的免疫球蛋白,当它和另外一个细胞表面存在的配体PD-L1结合的时候,就会启用T细胞的程序性死亡,也就是说这是一个T细胞的自杀装置。T细胞一死,肿瘤细胞就顺利地逃掉了这一轮的免疫杀伤,这就是免疫逃逸了。

詹姆斯·艾利森

本庶佑

这两个发现为什么如此之关键呢?因为它开启了靶向药物设计的大门。我们知道了药物靶标的结构,就能设计出具有针对性的药物。以往,药物是针对特定的癌症去设计的,但PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂可以让免疫系统去活化,并不针对具体的癌症类型,所以被认为是抗肿瘤药物发现的全新策略。而目前,PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂可以针对超过20个不同的瘤种实现成功的治疗,这就极大地促进了该领域的发展。

欧田苗最后总结的时候表示,肿瘤免疫疗法经过这么多年的发展,从原本只能摸着石头过河到了今天我们知道我作用在哪里,怎么通过合理的策略去改善,这是一个巨大的进步和巨大的推动,这也就是为什么生理和医学奖授予了这两位科学家诺贝尔奖的原因。

“我借用2018年诺贝尔生理或医学奖得主本庶佑的一句话来结束。本庶佑认为,在2030年癌症也许不会完全的消失,但是一定会被免疫疗法所控制,最终癌症会成为慢性疾病的一种,他希望这天是2030年,我们也希望2030年真的能够实现这个目标。”

嘉宾介绍

欧田苗

中山大学教授、博士生导师、广东省药学会、药物化学专业委员会副秘书长。致力于运用基因组学的信息,结合药物化学、分子生物学、结构生物学等学科的理论和技术进行靶向性创新药物的研究,为发现和发展新型分子靶向治疗药物提供理论和实验依据,先后组织包括国家自然科学基金教育部博士点、新教师基金和广州市珠江科技新兴计划基金等多个项目,并作为主要参加人参与了ISFC广东省联合重点项目、国家自然科学基金重大研究计划、国家自然科学基金重点项目、科技部国际政府间合作项目等的研究工作,入选广东省特资计划百千万工程青年拔尖人才、广东省优秀青年教师培训计划、广州市珠江科技新兴等人才项目。